1939 yılında Londrada zengin bir Amerikalı-Yunanlı armatörün oğlu olarak dünyaya geldi ve ailesinin New Yorka taşınması sonucu hayatına Amerikada devam etti ve 1960 yılında Yale Üniversitesinden mezun olduktan sonra Amerikan Dışişleri Bakanlığına girdi.
Vietnam Savaşının en hararetli döneminin yaşandığı 1964-1968 yılları arasında bu ülkedeki Amerikan Büyükelçiliğinde siyasi bölümde çalışan Negroponte 1968-1969 yılları arasında Pariste toplanan Vietnam barış müzakerelerini yürüten heyette de yer aldı ve daha sonra ünlü Henry Kissingerin Milli Güvenlik Konsey Danışmanı olduğu dönemde bu konseyde Vietnamdan sorumlu daire başkanı olarak çalıştı.
Büyükelçi John Negroponte Şubat 2005te, son yıllarda ciddi istihbarat skandalları ve düştüğü istihbarat zaaflarıyla kökünden sarsılan Amerikanın, 11 Eylül Araştırma Komisyonunun raporuyla ihdas edilen Milli İstihbarat Direktörlüğünün(NID) başkanlığına getirildi. Geçmişinde doğrudan istihbarat tecrübesi olmayan ama çok akıllı, çabuk öğrenen, yönetim kabiliyeti çok yüksek olan Negroponte, bu görevle birlikte Başkan Yardımcısı Cheeney, Savunma Bakanı Rumsfeld ve Dışişleri bakanı Riceden sonra Bush yönetiminin en güçlü, en önemli adamı olarak ortaya çıktı.
Negropontenin bilinmeyen bir özelliği de İngiliz Kraliyet Sarayıyla olan akrabalık ilişkisi. Amerikan Başkanı George W.Bush gibi Negroponte de Kraliçe Elizabeth ile kan bağına sahip. Negropontenin eşi Bayan Villiersin babası İngiliz ordusunun özel kuvvetler biriminde yıllarca görev yapmış Albay Sir Charles Villiers (ki sonraları İngilterenin en büyük sanayi işletmelerinden olan British Steelin başakanlığını da yapmış birisi), annesi ise Kontes Maria Jose de la Barre dErquelinnes. Eşinin bu bağlantılardan dolayı Negroponte de asiller sınıfına giriyor. Bayan Negroponte(Villiers) prestijli London School of Economics mezunu ve halen Washingtonda ticari avukat olarak çalışıyor.
Dil öğrenme konusunda çok yetenekli olan Negropontenin üç-beş ay içinde Vietnam dilini yetecek kadar öğrendiği ve bugün bu dilin yanı sıra Yunanca, İspanyolca Fransızcayı da iyi derecede biliyor.
